Japão, Era Muromachi. Aquele era um tempo de muitas mudanças, onde os homens ainda conviviam com feras e deuses. Mas a paz só duraria até um inevitável dia em que tudo seria posto abaixo e o homem mostraria do que era capaz. Um terrível demônio que possui o corpo de deus-Javali, estava deixando a floresta e se dirigindo ao vilarejo dos Emishi, um povo nobre cujo príncipe chama-se Ashitaka, ele é quem se encarregará de parar o terrível deus-Javali (na verdade um "Tatari Gami", ou "deus da Maldição") que estava a caminho de sua região, e com certeza iria destruí-la. Mas o resultado dessa batalha é que ele acaba recebendo uma maldição, posta pelo demônio pouco antes de morrer. Condenado, Ashitaka decide deixar seu povo e segue para o oeste, em busca da cura para o seu problema.Sem que ele soubesse, no oeste, os mineradores de ferro e os deuses-animais travam uma grande batalha. Do lado dos deuses-animais se encontra San (a princesa Mononoke), uma jovem garota que foi adotada e criada por uma tribo de deuses-lobo. Seu ódio pelos humanos que querem destruir a floresta dos deuses é tão grande, que ela acaba esquecendo-se de sua própria humanidade. Mas sua vida muda quando ela conhece o jovem príncipe Ashitaka, que passa a amá-la.
As coisas não estão fáceis, já que os mineradores da aldeia liderada por Lady Eboshi só querem que sua terra seja um lugar bom e estável para se viver, e seria da floresta que eles retirariam as riquezas minerais, nem que para isso animais fossem mortos e árvores fossem derrubadas.
Ashitaka acaba tendo que ajudar San e os deuses-animais contra as intenções destrutivas do homem contra a natureza. Ele também descobrirá o verdadeiro motivo de ter sido amaldiçoado e sua missão naquela guerra.
